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Il presente percorso è stato redatto dalla Dott.ssa Carmela De Fusco
Oncoematologia Pediatrica
Dipartimento di Oncologia – Direttore Prof. Vincenzo Poggi
Ospedale Pausilipon


Su richiesta del gruppo genitori istiocitosi, pubblichiamo questo percorso diagnostico, destinato ai pediatri di base.

Definizione HLH

La Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) è una sindrome clinica dovuta ad iperincrezione di citochine secondaria a temporanea o persistente insufficienza del sistema immunitario (Aricò et al, Br J Haematol 2001).

Sospetto Clinico HLH

L’HLH nella forma genetica si presenta più frequentemente nei primi 2 anni di vita, nella forma secondaria ad ogni età. Entrambe possono essere scatenate da numerosi fattori: infezioni virali, batteriche, funginee, protozoarie oltre che da neoplasie e malattie autoimmuni, etc.. Le due forme non sono differenziabili dal punto di vista clinico e di laboratorio.

Di seguito i segni ed i sintomi più significativi:

  • febbre persistente, non responsiva al trattamento antibiotico
  • epatosplenomegalia ingravescente
  • anemia, piastrinopenia, neutropenia rapidamente progressivi
  • disturbi della coagulazione, ipertrigliceridemia, iperferritinemia
  • segni neurologici sfumati e irritabilità
  • assenza dei segni di sepsi (il bambino appare in buone condizioni generali alla prima presentazione di malattia)
  • PCR e Procalcitonina negative
  • esami colturali di vari campioni biologici negativi

L’anamnesi familiare potrebbe non essere indicativa (perché si tratta di una malattia recessiva nelle forme genetiche e tanto meno indicativa nelle forme secondarie), ma particolare attenzione va posta nel ricercare morti infantili senza una causa precisa o consanguineità dei genitori.

Indagini 1° Livello

Se si riscontrino i sintomi sopra indicati, sempre nel caso di febbre persistente e organomegalia, si consigliano le indagini seguenti:

  • emocromo completo
  • transaminasi
  • trigliceridi
  • ferritina
  • profilo coagulativo completo
  • screening per malattie metaboliche
  • screening infettivologico allargato (EBV, CMV, HSV, Parvovirus B19, Leishmania)

E’ importante ricordare che l’HLH può essere scatenata da un’infezione e, in presenza di criteri suggestivi, la diagnosi di infezione può far sospettare una forma secondaria di HLH, ma non esclude una forma genetica.

Criteri di Conferma del Sospetto di HLH

Oltre alla gravità dei sintomi ed alla progressione degli stessi, in riferimento alle indagini consigliate, il sospetto può considersi confermato se:

  • Citopenia:
    • Hb <9 g/L (sotto le 4 settimane di vita <12 g/L)
    • PLT <100 x10^9/L
    • Neutrofili <1 x 10^9/L
  • Aumento Trigliceridi
  • Riduzione Fibrinogeno
  • Aumento Ferritina
  • Febbre Persistente

Febbre ed epatosplenomegalia sono presenti nel 70% dei pazienti all’inizio della malattia, mentre la citopenia, l’ipertrigliceridemia e l’iperferritinemia sono presenti nel 50% e l’emofagocitosi circa nel 40% dei pazienti come sintomi iniziali (Janka, Eur J Pediatr 2007).
Questo rende molto difficile la diagnosi, perché febbre ed epatosplenomegalia sono segni molto generici presenti in numerose malattie. Il livello di iperferritinemia è legato alla prognosi così come l’andamento dei livelli del recettore solubile dell’”IL2”.

Criteri di Conferma della Diagnosi di HLH (A. Filipovich ASH Hematology 2009)

La Diagnosi di HLH si può considerare confermata nel caso di:

  • Diagnosi molecolare di Linfoistiocitosi Emofagocitica (HLH) o Sindrome Linfoproliferariva X-linked (XLP)

oppure

  • verifica di almeno 3 dei 4 criteri della tabella A e verifica di almeno 1 dei 4 criteri della tabella B

 

Tabella A (3 su 4)
Febbre
Splenomegalia
Citopenia (almeno due linee cellulari interessate)
Epatite
 
Tabella B (1 su 4)
Emofagocitosi
Aumento della Ferritina sierica
Aumento del recettore solubile dell’IL2 (valori correlati all’età)
Assenza o grave riduzione della funzione NK

Diagnosi Differenziale di HLH

La Diagnosi Differenziale si pone con le seguenti patologie:

  • Infezioni: EBV, CMV, Leismaniosi
  • Leucemia
  • Linfoma anaplastico a larghe cellule
  • Artrite Reumatoide Giovanile (JRA)
  • Sindrome di Attivazione Macrofagica (MAS) e Sindromi Associate

Azioni da intraprendere

Il solo sospetto di HLH (sia genetica che secondaria) deve dare l’avvio ad indagini di laboratorio più specifiche, eseguite nei centri specializzati. Quindi, nel caso di Conferma del Sospetto di HLH ed ancor più nel caso si verifichino i Criteri di Conferma della Diagnosi di HLH avviare tempestivamente il paziente al Centro di Oncoematologia Pediatrica di riferimento regionale.

Il bambino potrebbe aver bisogno di supporto trasfusionale e in alcuni casi di supporto rianimativo perché il rischio maggiore sono la Coagulopatia Intravasale Disseminata (CID) e la Multi-Organe Failure (MOF).

Durante l’attività di malattia va richiesto stretto controllo dell’emocromo e del profilo coagulativo, ed è necessario l’isolamento del paziente che va considerato come un immunocompromesso.