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Articolo tratto dal GlobemoNews anno 1 n.1
redatto dalla Dott. Aldo Misuraca

LE LEUCEMIE INFANTILI

Cari genitori,
mentre scrivo questo articolo, alcuni di voi sono impegnati con tutte le forze ad aiutare i vostri figli colpiti dalla Leucemia. Voglio subito dirvi che noi siamo al vostro fianco. Noi lottiamo con voi; questa ? anche la nostra guerra! E facciamo il possibile, credete, per onorare la fiducia che ci avete riposto. Abbiamo il difficile compito di debellare il nemico e, per farlo, dobbiamo lavorare insieme, creare quella alleanza terapeutica di cui oggi tanto si parla, e che io credo si possa raggiungere solo quando si crei, tra tutte le figure che accudiscono il bambino in ospedale, un rapporto fortemente orizzontale in cui tutti abbiano un ruolo attivo e godano di stima e fiducia. Questi argomenti che verranno via via trattati nel nostro giornalino hanno l’obiettivo di fornirvi esaustive informazioni riguardo la patologia che affligge vostro figlio e, quindi, un ampliamento delle potenzialit? di giudizio critico. In questo modo la famiglia viene sempre pi? coinvolta nell’alleanza terapeutica e nel dialogo – comunicazione; allo stesso tempo l’ansia si trasforma in energia costruttiva, in progettualit? dinamica e condivisa. E’ una strategia di comunicazione e coinvolgimento tesa a rafforzare il rapporto di fiducia bilaterale con una crescita comune.

CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE

LEUCEMIE LINFOFOBLASTICHE ACUTE (LLA)

  • pre – pre B
  • B – common
  • pre – B
  • B
  • pre-T
  • T

LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE (LMA)

  • MO = Mieloide indifferenziata
  • M1 = Mieloide
  • M2 = Mieloide
  • M3 = Promielocitica
  • M3V = Promielocitica variante
  • M4 = Mielomonocitica
  • M5a = Monoblastica
  • M5b = Monocitica
  • M6 = Eritroleucemia
  • M7?= Megacarioblastica

LEUCEMIE MIELOIDI CRONICHE (LMC)

  • LMC = tipo adulto
  • LMC = tipo giovanile

La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA)

I progressi conseguiti nel corso di questi ultimi 20 anni nel settore dell’Ematologia sia clinica che di laboratorio hanno decisamente modificato lo scenario diagnostico e terapeutico della maggior parte delle malattie del sangue. Grazie alle nuove acquisizioni biologiche, in particolare in campo citogenetico e molecolare, sono stati elaborati nuovi protocolli di trattamento sempre pi? tesi ad ottenere maggiore specificit? d’azione e, di conseguenza, maggiore probabilit? di guarigione. La disponibilit? poi di una migliore terapia di supporto anti-infettiva e trasfusionale, l’introduzione dei Fattori di Crescita Emopoietici (che stimolano il midollo osseo a produrre globuli rossi e globuli bianchi) e l’uso delle Cellule Staminali Emopoietiche (che sono cellule totipotenti, prelevate dal midollo osseo, in grado di ?rigenerare? il midollo ammalato) hanno determinato un enorme miglioramento della prognosi delle leucemie linfoblastiche acute. Tutto questo ha portato ad ottenere negli ultimi anni la possibilit? di successo (=guarigione) in circa 3 casi su 4.

Si aggiunga inoltre la possibilit? di trattare i casi resistenti, quelli pi? difficili, con il trapianto di midollo osseo, potendo cos? ottenere il successo in una ulteriore percentuale di casi resistenti alla terapia.

La LLA ? una malattia neoplastica del tessuto emopoietico (= tessuto che forma il sangue), caratterizzata da una proliferazione (= aumento di numero) clonale (= tutte le cellule leucemiche derivano da una unica madre e sono tutte uguali tra di loro) del tessuto linfoide.

Il tessuto emopoietico che produce le cellule del sangue ? localizzato nel midollo osseo. Quindi la sede di insorgenza della leucemia ? il MIDOLLO OSSEO.

Il midollo osseo ? localizzato nelle ossa del bacino, nello sterno, nelle vertebre e nelle ossa lunghe. Compito del midollo osseo ? quello di provvedere per tutta la vita al ricambio degli elementi del sangue che sono i globuli rossi, i globuli bianchi e le piastrine. Infatti un globulo rosso ha una vita media di 120 giorni, le piastrine di 10 giorni, i neutrofili meno di un giorno. Nel midollo esistono cellule totipotenti (le famose cellule staminali!) che danno origine, per differenziazione (= trasformazione da un tipo a molti tipi cellulari), a tutte le altre linee cellulari. La trasformazione in cellule specializzate (globuli bianchi rossi e piastrine) e la stessa proliferazione cellulare, ? regolata da fattori di crescita specifici per ogni linea maturativa che si legano alle cellule del midollo tramite dei recettori di superficie, come una chiave che entra nella sua serratura.

Le cellule del sangue hanno delle funzioni specifiche. Semplificando si pu? dire che: i Globuli Rossi hanno la funzione di trasportare l’ossigeno ai tessuti; le Piastrine hanno la funzione di assicurare un’adeguata coagulazione del sangue in caso di ferite o traumi; i Globuli Bianchi ci difendono dalle infezioni (i neutrofili da quelle batteriche e fungine; i linfociti da quelle virali). Ora, sapendo che la LLA ? una malattia del midollo osseo in cui le cellule linfatiche maligne (i linfoblasti) proliferano e sostituiscono le normali cellule emopoietiche, si possono facilmente dedurre quali siano i sintomi della malattia. La carenza dei Globuli Rossi, che si definisce Anemia, porta a malessere, stanchezza, pallore, tachicardia. La carenza di Piastrine (PLT) porta ad emorragia a livello della cute e delle mucose con petecchie, ecchimosi, sanguinamento dal naso.

La carenza dei Globuli Bianchi o il loro cattivo funzionamento causa infezioni, spesso gravi, con febbre e malessere generale. La proliferazione dei Linfoblasti all’interno del Midollo Osseo porta anche dolori ossei e articolari. Infine i Blasti che escono dal midollo e passano nel sangue periferico fanno aumentare il numero dei globuli bianchi creando grossi problemi al sistema cerebrale, circolatorio e respiratorio; inoltre possono anche andare a localizzarsi in altri organi come il fegato, la milza, i tessuti, i reni, le meningi etc. con gravi alterazioni a carico degli organi colpiti.

Per fare la diagnosi di Leucemia si preleva il midollo osseo dal bacino e si esamina in vari modi:

  1. Si “striscia” su dei vetrini che si colorano e si osservano al microscopio ottico. Si identificano cos? i blasti, che hanno sostituito nel midollo le cellule normali. Questa tecnica ci permette di vedere fino a 5 cellule malate su 100 sane.
  2. Si studia sul prelievo midollare l?immunofenotipo (cio? l’aspetto = fenotipo immunologico dei blasti); ? questa una specie di carta di identit? della cellula, infatti ogni cellula produce ed espone sulla propria membrana cellulare alcune molecole diverse a seconda del tipo cellulare; con speciali tecniche che utilizzano anticorpi diretti contro queste molecole si identificano perfettamente il tipo di cellule e anche il livello di maturazione delle stesse. Questa tecnica ci permette, alla fine, di capire se la cellula che si ? ammalata ? una linfoide (leucemia linfoblastica) o mieloide (leucemia mieloide). Questo studio immunologico ci permette, inoltre, di valutare quanto immatura ? la cellula malata, cio? a che punto della maturazione normale delle cellule del midollo ? intervenuto quel “qualcosa” che ha fatto insorgere la leucemia.
  3. Si studiano i cromosomi delle cellule del midollo (citogenetica), si fa, cio?, il cariotipo e si vede se vi sono alterazioni di numero e di forma dei cromosomi. Serve per cercare di capire l’origine della malattia. Trovare un’alterazione sui cromosomi permette di distinguere le leucemie “buone” da quelle “cattive” e di modulare la terapia.
  4. Si fa, infine, lo studio di biologia molecolare; si studiano,cio?, i geni che possono essere alterati dal processo leucemico, alcuni dei quali sono coinvolti nei processi di alterazione leucemica (ONCOGENI). Il significato di questo studio ? analogo a quello citogenetico (dei cromosomi) ma, attraverso tecniche molto sofisticate, permette di trovare una cellula leucemica anche su 100000 cellule sane. Questo permette anche di studiare la cosiddetta Malattia Residua Minima, che si attua in momenti prestabiliti della terapia ed alla fine, ed ? perci? utile sia per valutare meglio la guarigione, ma soprattutto di personalizzare meglio l’intensit? della chemioterapia rispetto al passato.

La terapia della LLA ? una modalit? di cura standardizzata, elaborata in modo cooperativo dai migliori studiosi italiani ed esteri, e alla quale tutti i centri di cura, italiani ed europei, si attengono.

La terapia si avvale di molti farmaci chemioterapici usati insieme a gruppi ed in sequenza (? come una ricetta di una torta). I farmaci non sono perfettamente selettivi, perci? mentre colpiscono duramente le cellule leucemiche, colpiscono in parte anche i tessuti normali. Ecco perch? come conseguenza della terapia, affianco alla probabile guarigione, si hanno anche effetti collaterali transitori quali la caduta dei capelli, l’aumento del peso, la mucosite, il cambiamento del carattere, l’aplasia con anemia (necessit? di trasfondere globuli rossi), piastrinopenia (necessit? di trasfondere piastrine) e diminuzione dei globuli bianchi con possibili infezioni. La terapia, inoltre, comporter? un certo grado di sofferenza del bambino, comunque accettabile e che si cercher? di ridurre il pi? possibile con gli interventi idonei. Ecco perch? ? necessario approntare una rete organizzata che sia in grado di affrontare le molteplici problematiche della malattia, specialmente nei momenti critici; medici, infermieri, caposala, psicologhe, insegnanti, genitori, mettono a disposizione le loro competenze ed il loro entusiasmo per l’alleanza terapeutica.

Per le leucemie linfoblastiche la terapia dura due anni, ma solo i primi sei mesi sono i pi? duri.

Il grande miglioramento nella cura delle leucemie acute osservate negli ultimi venti anni (con progressione di guarigione dal 10% al 75%) non ? dovuto a nuovi farmaci (la Vincristina si usava gi? allora), ma al modo con cui i farmaci sono usati (la ricetta!). La ricetta migliora sempre e ogni cinque anni cambia. Per poterla cambiare e migliorare, bisogna provare nuove miscele. Questo ? il succo della ?randomizzazione”.

Rispetto alla ricetta precedente (’95) il protocollo 2000 (quello in atto) prevede dei piccolissimi cambiamenti (es. prednisone nome commerciale deltacortene, o desametazone nome commerciale decadron) e la met? dei bambini usa un ingrediente (deltacortene) mentre l’altra met? usa l’altro ingrediente (decadron). La scelta ? a caso (random) ed ? fatta da un computer. I genitori sono liberi di voler partecipare a questa scelta (altrimenti useranno la vecchia ricetta). E’ utile precisare che, non avendo molte notizie riguardo la malattia e la sua origine, il protocollo terapeutico ? l’unica certezza di cui disponiamo per vincere la “nostra” battaglia. Il protocollo terapeutico ? il frutto di una sperimentazione di 25 anni di centri che curano le leucemie del bambino. I bambini curati in passato sono “serviti” per portare i nostri fuori dalla Leucemia! Per cui ?, oggi, una sperimentazione gi? avanzata, sempre pi? particolareggiata, cio? in grado di curare i particolari della malattia e sempre pi? mirata a quel tipo di cellule leucemiche. E’ il perfezionamento di una sperimentazione precedente per arrivare ad una terapia sempre pi? vincente. E, a sua volta, la sperimentazione di oggi servir? ai bambini di domani. E’ un cammino che servir? ad altri come il cammino degli altri ? servito a noi.

Anche se i risultati ottenuti negli ultimi anni sia in Europa che in America sembrano dimostrare una maggior efficacia del decadron (valutata in circa il 5%), c’? da dire, per?, che sono stati attuati dei protocolli diversi dai nostri e che il decadron ? accompagnato da un pi? alto rischio di tossicit?. In ogni caso nessuno dei medici ? a conoscenza se una delle due terapie ? migliore dell’altra.

Molti sono oggi i bambini guariti; i danni a distanza modestissimi; nella maggior parte dei casi questi ragazzi si dimostrano ben inseriti nel contesto familiare, sociale e risultano caratterialmente pi? forti, pi? maturi e sensibili ai problemi degli altri rispetto ai coetanei.

LEUCEMIA MIELOIDE

L?80% delle leucemie infantili sono rappresentate dalla forma linfoblastica, il restante 20% dalla forma mieloide.

La leucemia mieloide o mieloblastica ? caratterizzata dall’abnorme e incontrollata produzione di un clone cellulare (cio? cellule tutte uguali tra di loro, che derivano da una unica madre: una cellula mieloide trasformata in neoplastica). Come conseguenza, nel sangue circolano, granulociti anomali o immaturi: i mieloblasti.

La leucemia mieloide pu? presentarsi in forma acuta e cronica, quest’ultima rara nei bambini.

LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (LAM)

In rapporto al tipo e al grado di differenziazione del clone cellulare interessato si possono riconoscere diverse forme di LAM (vedi tabella).

I bambini con Sindrome di Down hanno un rischio accresciuto di sviluppare una LAM.

I sintomi sono comuni alle leucemie linfoblastiche acute: anemia grave, aumento notevole del volume della milza, febbre, dolori ossei.

II trattamento della LAM differisce enormemente da quello della LLA perch? si utilizzano farmaci e schemi diversi, seguiti sempre da trapianto di midollo osseo (TMO) che pu? essere allogenico (da fratello o da donatore) o autologo (utilizzando il midollo “pulito” dello stesso paziente). Il TMO allogenico da fratello HLA identico (compatibile geneticamente) sembra rappresentare, per il bambino con LAM, il trattamento in grado di assicurare una maggiore percentuale di guarigione.

Siamo arrivati, dunque, al punto dolente: le percentuali di guarigione. E vero che la leucemia mieloide ha una percentuale di guarigione inferiore rispetto alla linfoblastica? Se dobbiamo rimanere nel campo sterile di numeri e percentuali le statistiche dicono che i bambini con leucemia linfoblastica hanno pi? probabilit? di guarigione (di circa il 75%) rispetto a quelli con leucemia mieloide (di circa 55%)! Ma oggi le cose sembrano non essere pi? catalogabili; basti pensare che la M3, la leucemia promielocitica acuta che fino a pochi anni fa era considerata la forma leucemica pi? pericolosa, oggi ha una percentuale di guarigione di circa il 90%, grazie alla recente scoperta che la somministrazione dell’acido all-trans retinoico (ATRA), precursore della vitamina A , aiuta le cellule tumorali del midollo a maturare normalmente fino a diventare globuli bianchi; cio? invece di uccidere la cellula la spinge verso la normalit? evitando quindi di vuotare il midollo di tutte le sue cellule, comprese quelle buone. Purtroppo l’ATRA funziona solo per la M3 e non si sa perch?! Un altro ruolo importante giocano un cariotipo (l’esame dei cromosomi) favorevole, il numero dei globuli bianchi alla diagnosi (specialmente se inferiori a 20.000), l’eosinofilia (fattore benigno) e la possibilit? di effettuare precocemente il trapianto di midollo.

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA (LMC)

Solo il 2% delle LMC si manifesta sotto i vent’anni di et?; si distingue da tutti gli altri tipi di leucemia per la presenza di un’anomalia genetica chiamata cromosoma Philadelfia, costituito da un cromosoma pi? corto rispetto a quello presente nei soggetti sani. Nelle cellule umane normali sono presenti 22 coppie di cromosomi numerate da 1 a 22, pi? 2 cromosomi del sesso (un cromosoma x e uno y nell?uomo e due cromosomi x nella donna). Il cromosoma Philadelfia ? il cromosoma 22 che si presenta anomalo. Studi pi? recenti hanno dimostrato che nella LMC l’alterazione coinvolge non solo il cromosoma 22 ma anche il cromosoma 9. In particolare i frammenti di questi cromosomi si scambiano tra di loro; il frammento che si stacca dal cromosoma 9 va ad attaccarsi alla porzione rotta del cromosoma 22, mentre il frammento che si stacca dal cromosoma 22 si posiziona sulla porzione rotta del cromosoma 9. Questo scambio di materiale cromosomico che non si verifica mai in condizioni normali viene definito traslocazione.

Il cromosoma Philadelfia pu? essere presente anche nella LAL ma si ritiene che rappresenti, in questo caso, la trasformazione di una LMC in LAL piuttosto che una LAL de novo.

Le cause che determinano queste rotture cromosomiche non sono note. In una piccola percentuale di pazienti la causa ? secondaria all’esposizione a radiazioni (come nella popolazione giapponese sopravvissuta alla bomba atomica). L’esposizione per indagini radiologiche non ? invece associata a incremento di rischio di leucemia.

I sintomi: all’esordio tale patologia pu? essere totalmente asintomatica, tranne la presenza di forte pallore, mancanza di forze, perdita di peso, dolore al fianco sinistro (per l’ingrossamento della milza). In questo periodo la LMC viene diagnosticata per controlli occasionali. Col passare dei mesi o anni la malattia diventa sempre pi? simile alla leucemia mieloide acuta con aumento dei globuli bianchi maggiore di 100.000, anemia grave, riduzione o aumento delle piastrine e della milza, dolori ossei.

La terapia ? rappresentata dal trapianto di midollo osseo allogenico da fratello HLA identico o da donatore volontario, preceduto da una poli-chemioterapia poco intensiva. I migliori risultati si ottengono quando il trapianto viene effettuato precocemente (intervallo diagnosi-TMO inferiore ad 1 anno).

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